1.脂質代謝を制御する化合物（阻害剤）の機能解析

　私たちのグループは脂質代謝を制御する新しい機能分子を多く発見してきました。その中でも動脈硬化発症過程の初期病変として捉えられていますマクロファージが細胞内に脂肪（コレステリルエステル（CE）やトリグリセリド（TG））を蓄積して泡沫化していく段階を阻害する化合物について研究してきました。下図に示してあるように、マクロファージが貪食した変性LDLはリソソームで加水分解され、コレステロールや脂肪酸が生じます。脂肪酸は脂肪酸合成酵素（ACS）によって脂肪酸CoAへと変換され、小胞体膜上に局在する酵素であるコレステロールアシル化酵素（ACAT）やジアシルグリセロールアシル化酵素（DGAT）によってコレステロールやグリセロールと結合してCEやTGを産生し、それらを脂肪滴として細胞内に蓄積します。このマクロファージ泡沫化阻害剤として発見し、作用機序の解析を進めている化合物群の中で2種の化合物（ボーベリオライド類とフェノカラシンA）について研究を紹介します。

ボーベリオライド類

　現在までの生化学的解析から、ACAT、特にACAT2よりもACAT1を強く阻害することが分かってきました。この点について、ビオチン標識誘導体を用いて、蛍光染色法による顕微鏡観察やショ糖密度勾配遠心法による分画などの細胞生物学的アプローチなどによって分子レベルでさらに詳細に証明しようと考えております。

 

フェノカラシンA

　現在までの細胞生物学的解析の結果から、変性LDLの取り込みからリソソームにおける加水分解までの過程を阻害していることが示唆されております。フェニル基の水酸基の隣にヨウ素125を導入（タンパク質をヨウ素化する方法を参考にして我々が開拓した方法）した放射標識体を使用したり、免疫蛍光染色法で細胞を解析するなど、生化学的、細胞生物学的アプローチを中心とした様々な手法で標的分子を特定しようと考えております。

　　
　この他にも、最近、真菌の代謝産物としてTG生成を阻害する化合物ダイナピノン類を発見しました。現在まで、長年にわたって微生物資源からTG生成を阻害する化合物の発見に努力してきましたが、その確立は非常に低く、この意味でもダイナピノン類の作用機序に興味がひかれます。